The past, present and future of Alzheimer's disease - part 1: the past / O passado, presente e futuro da doença de Alzheimer - parte 1: o passado

Abstract Background Alzheimer's disease (AD) was described in 1907, and since then it changed from a relatively rare condition to one of the most prevalent diseases. Objective To describe the evolution of the notions of dementias and AD, and to investigate the reasons for the increase in scientific interest in AD. Methods A historical analysis was carried out on knowledge about dementia, the site of mental activity, the relationships between brain diseases and mental activity, and on the advances in research about AD, since its discovery until the publication of the amyloid cascade hypothesis in 1992. A search was carried out in the National Library of Medicine (PubMed) for scientific articles that included the terms dementia or AD over 50 years, from 1972 to 2021. Results The scientific research on AD increased from 615 papers with the term AD in the first decade (1972-1981), to 100,028 papers in the last decade (2012-2021): an increase of 162.6 times whereas publications with the term dementia increased 28.6 times in the same period. In the 1960s and 1970s, a consensus was reached that AD is responsible for the majority of cases of dementia previously known as senile dementia. In the 1980s, beta-amyloid peptide was identified in the core of the senile plaque, hyperphosphorylated tau protein was found in neurofibrillary tangles, and a mutation was discovered in a hereditary form of AD. Conclusion The expansion of the concept of AD to include senile dementia, and the discoveries that occurred in the 1980s greatly expanded research in AD.

Resumo Antecedentes A doença de Alzheimer (DA) foi descrita em 1907 e, desde então, deixou de ser relativamente rara para se tornar uma das doenças mais prevalentes. Objetivo Descrever a evolução das noções sobre demências e DA e investigar as razões do aumento do interesse científico pela DA. Métodos Foi realizada uma análise histórica dos conhecimentos sobre demência, o local da atividade mental, as relações entre doenças cerebrais e a atividade mental, e sobre os avanços na pesquisa sobre a DA, desde a sua descoberta até a publicação da hipótese da cascata amiloide em 1992. Foi realizada uma busca na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos da América (PubMed) por artigos científicos que incluíssem os termos demência ou DA nos 50 anos, de 1972 a 2021. Resultados A pesquisa científica sobre DA aumentou de 615 artigos com o termo doença de Alzheimer na primeira década (1972-1981), para 100.028 artigos na última década (2012-2021): um aumento de 162,6 vezes enquanto as publicações com o termo demência aumentaram 28,6 vezes no mesmo período. Nas décadas de 1960 e 1970, chegou-se a um consenso de que a DA é responsável pela maioria dos casos de demência, anteriormente conhecida como demência senil. Na década de 1980, o peptídeo beta-amiloide foi identificado no núcleo da placa senil, a proteína tau hiperfosforilada foi encontrada em emaranhados neurofibrilares e uma mutação foi descoberta em uma forma hereditária de DA. Conclusão A expansão do conceito de DA para incluir a demência senil e as descobertas ocorridas na década de 1980 ampliaram enormemente a pesquisa em DA.

Age-related episodic memory decline and the role of amyloid-ß: a systematic review / Declínio da memória episódica relacionado à idade e o papel da beta-amiloide: uma revisão sistemática

ABSTRACT Aging has been associated with the functional decline of episodic memory (EM). Unanswered questions are whether the decline of EM occurs even during healthy aging and whether this decline is related to amyloid-β (Aβ) deposition in the hippocampus. Objective: The main purpose of this study was to investigate data on the relationship between the age-related EM decline and Aβ deposition. Methods: We searched the Cochrane, MEDLINE, Scopus, and Web of Science databases and reference lists of retrieved articles that were published in the past 10 years. The initial literature search identified 517 studies. After screening the title, abstract, key words, and reference lists, 56 studies met the inclusion criteria. Results: The overall results revealed that increases in Aβ are related to lower hippocampal volume and worse performance on EM tests. The results of this systematic review revealed that high levels of Aβ may be related to EM deficits and the progression to Alzheimer's disease. Conclusions: We discussed the strengths and pitfalls of various tests and techniques used for investigating EM and Aβ deposition, methodological issues, and potential directions for future research.

RESUMO O envelhecimento tem sido associado a um declínio funcional da memória episódica (ME). Algo ainda sem resposta é se o declínio da ME ocorre mesmo no envelhecimento saudável e se esse declínio pode estar relacionado à deposição de Aβ no hipocampo. Objetivo: Nosso objetivo principal foi investigar os dados sobre a relação entre a memória episódica e a deposição de Aβ no envelhecimento saudável. Métodos: Nós buscamos nas bases de dados Cochrane, MEDLINE, Scopus, Web of Science e nas listas de referências dos estudos dos últimos 10 anos. A busca inicial nas bases de dados identificou 517 estudos. Após a triagem de título, resumos, palavras-chave e referências, 56 estudos atenderam aos critérios de inclusão. Resultados: O resultado geral revelou que o aumento de Aβ estava relacionado ao menor volume do hipocampo e pior desempenho em testes de ME. Em resumo, os resultados da presente revisão sistemática revelaram que altos níveis de Aβ podem estar relacionados ao declínio de ME e conversão progressiva para a Doença de Alzheimer. Conclusões: Aqui, discutimos os pontos fortes e as limitações dos testes e técnicas para investigar a deposição ME e Aβ, bem como questões metodológicas e direções futuras.

Focused ultrasound and Alzheimer's disease: a systematic review / Ultrassonografia focalizada e doença de Alzheimer: uma revisão sistemática

ABSTRACT Alzheimer's disease (AD) affects millions of people, however, there is still no effective treatment. The use of focused ultrasound with microbubbles (FUS-MB) for the opening of the blood-brain barrier has been recently studied and may become a promising therapeutic target. Objective: To discuss the use of FUS-MB for the treatment of AD and to present some of the techniques used. Methods: A systematic review was performed of MEDLINE/PubMed and Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) services, using the keywords: focused ultrasound, Alzheimer, amyloid-b. Original articles were included in the study; studies that did not focus on Alzheimer's treatment were excluded. Results: Fifteen original studies were selected. Preclinical trials were able to reduce amyloid-b plaques and tau phosphorylation, improving cognitive performance in AD animals. Conclusion: The results are very promising, but the therapy still requires maturation. Further studies are needed to systematize all the techniques used and their effects in order to enable use in humans.

RESUMO A doença de Alzheimer (DA) afeta milhões de pessoas, porém, ainda não há um tratamento efetivo. O uso de ultrassonografia focalizada com microbolhas (FUS-MB) para a abertura da barreira hematoencefálica (BHE) tem sido objeto de estudos recentes, podendo tornar-se um alvo terapêutico bastante promissor. Objetivo: Discutir o uso da FUS-MB para o tratamento da DA e apresentar algumas das técnicas utilizadas. Métodos: Revisão sistemática através dos serviços MEDLINE/PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), através das seguintes palavras-chaves: focused ultrasound, Alzheimer, amyloid-b. Foram incluídos no estudo artigos originais. Foram excluídos estudos que não tinham o tratamento do Alzheimer como foco. Resultados: Foram selecionados 15 estudos originais. Os resultados pré-clínicos são positivos para redução de placas amiloides, fosforilação da proteína tau e sobre desempenho cognitivo de animais com DA. Conclusão: Os resultados são promissores, mas terapia ainda necessita de aperfeiçoamento, necessitando de mais estudos que sistematize todas as técnicas e seus efeitos, para ser possível o seu uso em humanos.

Terapia antiamiloide: uma nova estratégia para tratamento da doença de Alzheimer / Antiamyloid therapy: a new strategy for treating Alzheimer's disease

A doença de Alzheimer é a patologia neurodegenerativa mais frequente associada à idade, cujas manifestações cognitivas e neuropsiquiátricas resultam em deficiência progressiva e incapacitação. Existem vários tipos de terapias farmacológicas que visam melhorar a qualidade de vida do paciente afetado por esta patologia. Muitos medicamentos são usados há muito tempo para o tratamento da doença, sendo os inibidores da colinesterase as drogas de primeira escolha para o tratamento, mas nenhum deles regride a progressão da doença de Alzheimer. Novos estudos têm sido realizados, com o objetivo de procurar um novo medicamento que seja capaz de ajudar em sua regressão. Ainda, novos tratamentos, como a terapêutica antiamiloide, são opções que estão sendo observados para uma melhor terapêutica. Estes tratamentos são descritos nesta revisão, que teve como objeitvo analisar os benefícios do tratamento da doença de Alzheimer, por meio da terapêutica antiamiloide, em que se enquadra a imunoterapia.(AU)

Alzheimer's disease is the most common neurodegenerative disorder associated with age, whose cognitive and neuropsychiatric manifestations result in progressive disability and incapacitation. There are several types of pharmacological therapies aimed at improving the patient's quality of life affected by this disease. Many medications have long been used for the treatment of the disease, with cholinesterase inhibitors being the drugs of first choice for the treatment but none of them regress the progression of Alzheimer's disease. Further studies have been made to search a new drug able to assist in the regression of the disease. In addition, new therapies such as the anti-amyloid one are options that are being observed to improve treatment. These therapies are described in this review, which aims at analyzing the benefits of anti-amyloid therapy for Alzheimer's disease, in which immunotherapy is included.(AU)

Perspectives for treating Alzheimer's disease: a review on promising pharmacological substances / Perspectivas no tratamento da doença de Alzheimer: uma revisão sobre substâncias farmacológicas promissoras

ABSTRACT CONTEXT AND OBJECTIVE: Dementia is a syndrome characterized by functional and cognitive decline. Alzheimer's disease (AD) is one of the most common causes of dementia and has high prevalence among the elderly. It is known that there is no drug capable of interfering with the course of the disease. Research on treatments for AD has been marked by the appearance of new drugs and their abandonment. This study aimed to describe drugs that have been studied with regard to treating AD and which are capable of influencing the course of the disease. DESIGN AND SETTING: Narrative review on original articles published worldwide. METHODS: A systematized search was conducted in the PubMed/MEDLINE, Cochrane Library/Cochrane and SciELO/Bireme databases. The descriptors "Molecular Mechanisms of Pharmacological Action" and "Drug Therapy" were each combined with the descriptor "Alzheimer disease". All of these can be found in MeSH and DeCS. These descriptors were used alone or in combination, and a filter specifying publication between January 2009 and October 2015 in English, Spanish or Portuguese was set. RESULTS: 6,888 articles were found, of which 37 were included in this review; 70.3% of the articles selected were of good quality with low or unclear risk of bias. 86 drugs were considered promising for AD treatment and these were classified into 20 pharmacological categories. CONCLUSION: There are no drugs capable of influencing the course of AD such that treatments are safe and effective. However, immunomodulators stood out as promising, given their effectiveness and quality in the articles analyzed.

RESUMO CONTEXTO E OBJETIVO: A demência é uma síndrome caracterizada por declínio funcional e cognitivo, sendo a doença de Alzheimer (DA) uma das causas mais comuns e de alta prevalência em idosos. Sabe-se que não há medicamento capaz de interferir no curso da doença e as pesquisas para o tratamento da DA têm sido marcadas pelo surgimento e abandono de novas drogas. O objetivo deste estudo foi descrever as drogas capazes de influenciar o curso da DA que têm sido estudadas para o tratamento da doença. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Revisão narrativa de artigos originais publicados mundialmente. MÉTODOS: Foi realizada uma busca sistematizada nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Cochrane Library/Cochrane e SciELO/Bireme. Cada um dos seguintes descritores "Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica" e "Quimioterapia" foram combinados com o descritor "Doença de Alzheimer", todos encontrados no MeSH e DeCS. Os descritores foram usados sozinhos ou em combinação, fixando como filtros as publicações de 2009 a 2015, em língua inglesa, espanhola e portuguesa. RESULTADOS: Foram encontrados 6.888 artigos, dos quais 37 foram incluídos nesta revisão; 70,3% dos artigos selecionados tiveram boa qualidade com baixo ou indefinido risco de viés. Foram elencadas 86 drogas promissoras ao tratamento da AD. Elas foram classificadas em 20 categorias farmacológicas. CONCLUSÃO: Não há fármacos capazes de interferir no curso da DA com efetividade e segurança no tratamento. Contudo, os imunomoduladores foram considerados promissores devido ao fato de apresentarem efetividade e qualidade nos artigos analisados.

Estudo da degradação da proteína Tau hiperfosforilada por vias independentes do proteassoma, em modelo experimental de neurodegeneração / Study of hyperphosphorylated Tau protein degradation by proteasome-independent pathways, in an experimental model of neurodegeneration

O desenvolvimento das doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, está associado à presença de agregados proteicos contendo Tau hiperfosforilada (p-Tau). Esta disfunção da Tau leva a prejuízos na homeostase celular. Um mecanismo chave para diminuir e/ou prevenir os danos promovidos pelos agregados contendo Tau seria o estímulo de sua degradação. Neste sentido, a proposta do presente estudo foi analisar a degradação da proteína Tau após aumento da expressão exógena da cochaperona Bag-2, a qual influencia o sistema proteassomal de degradação; bem como avaliar a ativação dos sistemas de degradação, a fim de correlacionar estes sistemas em cultura de células primárias e organotípica do hipocampo de ratos. Os resultados mostraram que a rotenona foi capaz de aumentar os níveis de p-Tau e que a superexpressão de Bag-2, foi eficiente em prevenir e degradar a p-Tau. O mecanismo envolvido neste processo envolve a coordenação dos sistemas proteassomal e lisossomal, já que a Rab7 e a Rab24 (envolvidas na via lisossomal) mostraram-se diminuídas na fase que antecede a agregação proteica, enquanto houve aumento da Rab24 na presença dos agregados proteicos. Com relação ao peptídeo beta amiloide, foi demonstrado tendência de aumento de p-Tau acompanhado de diminuição da atividade proteassomal e lisossomal. O tratamento com PADK (ativador lisossomal) foi capaz de reverter este efeito nestas diferentes condições. A análise da interrelação entre os sistemas mostrou que uma inibição do proteassoma favorece a via lisossomal e que o inverso não se repete. Os resultados sugerem que a modulação das vias de degradação pode ser interessante para o estudo, prevenção e tratamento das doenças neurodegenerativas associadas à agregação de proteínas...

Neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's, are associated to protein inclusions containing hyperphosphorylated Tau (p-Tau). It is well established that Tau dysfunction impairs cell homeostasis. A key mechanism to prevent and/or reduce the damage promoted by aggregates of Tau might be its degradation. In view of this, the aims of the present study are to evaluate p- Tau clearance following exogenous expression of Bag-2, which stimulates proteasome; as well as to analyze the activation of both lysosome and proteasome pathways in order to understand the crosstalk between these two systems in primary and organotypic cultures of rat hippocampus. Results showed that rotenone was able of increasing p-Tau that was prevented and degraded by Bag-2 overexpression. Mechanisms involved in this process involve the coordination of cell degradation systems, depending upon aggregation status, since Rab7 and Rab24 (involved in lysosomal pathway) were decreased before protein aggregation, while Rab24 increased in the presence of protein inclusions. Amyloid-beta peptide also increased p-Tau accompanied by decreased proteasome and lysosome activity. PADK (lysosomal activator) treatment reverted the inhibition promoted by amyloidbeta peptide. Inhibition of proteasome leads to activation of lysosome, but lysosome inhibition does not affect proteasome. Overall, results suggest that targeting degradation pathways might be useful to understand, prevent and treat neurodegenerative diseases associated with protein deposits...